Ген гипертонии

Артериальная гипертензия и наследственность – есть ли связь? Взгляд генетика

Ген гипертонии

05.Апр.2018

В одной древнеиндийской притче рассказывается о том,  как группа слепых мудрецов трогает слона, чтобы понять, что он из себя представляет. Каждый из них исследует определенную часть его тела – спину, хобот или бивень.

Описывая свои впечатления от прикосновений, они начинают спор, поскольку каждый слепой человек характеризует животное по-разному. Однако ни одно из описаний не является истиной.

Вопросы истины и заблуждения, которые поднимаются в древнеиндийской притче, можно сравнить с сегодняшними представлениями человечества о таком распространенном заболевании, как артериальная гипертония (АГ).

Современная широкомасштабная информационная кампания повысила интерес общества к проблеме высокого артериального давления, которое является важнейшим фактором риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Между тем, в эфире различных телевизионных программах, на страницах журналов и газет, в сети интернет, мы все чаще сталкиваемся с сенсационными новостями.

Об открытии «плохих генов», причастных к развитию целого ряда социально-значимых заболеваний, к которым, безусловно, относится и гипертония. «Praemonitus, praemunitus!» (предупрежден – значит, вооружен), гласит древнее латинское выражение.

Но в действительности все ли так радужно? Можно ли всего лишь благодаря одному тесту спрогнозировать свое будущее и уберечь себя от сердечной катастрофы? Давайте разбираться.

В мире действительно встречаются злокачественные формы артериальной гипертонии, требующие проведения молекулярно-генетического анализа.

Как правило, они проявляются у человека во младенчестве или юности, являясь уже  следствием, проявлением какой-либо редкой патологии – синдром Лиддла, болезнь амилоидчувствительных эпителиальных натриевых каналов, синдром кажущейся избыточности минералкортикоидной активности и гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами и так далее. Однако в связи с их крайне низкой распространенностью, специфичностью клинических проявлений, целесообразно просто лишь упомянуть об их существовании.

К слову, индивидуальная наследственная предрасположенность к гипертонии, о которой же мы все чаще и чаще слышим, это все же не миф и не выдумка коммерческой медицины.

С расшифровкой генома человека стало понятно, что у каждого из нас он в целом одинаковый, а отличаемся мы лишь вариантами структуры генов. Именно в них и заключается наша индивидуальность или уникальность, в том числе и подверженность к развитию различных заболеваний.

В настоящее время известны сотни вариантов в комбинации генов, приводящих к риску развития артериальной гипертензии. Однако следует четко понимать, что само наличие изменений является лишь одним из многих факторов. Эти особенности можно сравнить с кирпичиками в большом многоэтажном доме.

Изменение в одном кирпиче не приведет к крушению. Только значительное повреждение большого числа кирпичиков будет способствовать аварийной ситуации, в нашем случае – развитию заболевания.

В докладе Всемирной организации здравоохранения еще в 2002 году были представлены данные о том, что здоровье человека состоит на 30% из генетики и на 70% из образа жизни.

Даже, несмотря на наличие целого ряда генетических факторов риска (например, наличие повышенного артериального давления у близких родственников), заболевание вряд ли разовьется, если человек будет вести правильный образ жизни! Так и наоборот, индивида без груза «плохой наследственности», но имеющего множество «внешних» факторов риска (курение, алкоголизм, малоподвижный образ жизни), рано или поздно заболевание все-таки настигнет.

Только комплексная оценка врачом наличия всех внешних и внутренних факторов, может позволить спрогнозировать все риски развития болезни для каждого конкретного человека и разработать программу профилактики целого ряда осложнений.

В настоящее время наиболее перспективным направлением медицины считается, так называемая «4 П Медицина» – Предиктивная (предсказательная), Превентивная (упреждающая), Персонифицированная (индивидуальная) и Партисипированная (предусматривающая активную роль самого пациента).

Ни один метод генетического анализа социально значимых распространенных болезней не сможет помочь предупредить заболевание без уверенного тандема «пациент-врач», включающего в себя: хороший комплаенс (подверженности пациента к выполнению рекомендаций врача), а так же, что наиболее важно, активную заинтересованность пациента в сохранении и поддержании своего здоровья и здоровья своей семьи.

Великий поэт Омар Хайям писал: 

                           «На фоне Вечности вся жизнь – одно мгновенье. 

Потрать его на труд и вдохновенье.

Кто, как не ты владеет мигом этим? 

Судьба твоя – твое произведенье!»

Здоровья Вам и Вашим семьям!

Врач-генетик консультативно-диагностического отделения медико-генетической консультации  БУ Окружной кардиологический диспансер «Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии», Святослав Папанов

Источник: https://www.dzhmao.ru/info/articles/arterialnaya-gipertenziya-i-nasledstvennost-est-li-svyaz-vzglyad-genetika/

Кардиогенетика гипертонии (полная панель) (с описанием врача-генетика)

Ген гипертонии

Комплексное генетическое исследование, которое позволяет спрогнозировать риск гипертонии и связанных с ней заболеваний, выявить патологию на ранних сроках.

Также оно помогает разобраться в причинах уже имеющейся патологии, выбрать направления оптимальной профилактики и персональной медикаментозной терапии.

В анализ включены основные генетические маркеры, участвующие в регуляции артериального давления.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

  • Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Гипертония (повышенное давление) – часто встречающееся заболевание, на которое многие до пожилого возраста не обращают внимания. Однако уже в среднем возрасте оно может привести к значительным нарушениям здоровья из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему.

Неконтролируемое высокое кровяное давление увеличивает риск серьезных проблем со здоровьем, в том числе инфарктов и инсультов. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетики, так и от факторов внешней среды.

Именно на фоне генетической предрасположенности к гипертонии внешние факторы оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.

Генетический анализ, оценивающий риск развития гипертонии, включает в себя исследование 9 генетических маркеров, которые позволяют выявить нарушение регуляции кровяного давления, активности работы сердечной мышцы и ее кровоснабжения, синтеза альдостерона, баланса электролитов, дифференцировки лимфоцитов и фибробластов, тонуса стенок сосудов.

Генетическая предрасположенность к гипертонии может не проявляться, поэтому лечебные мероприятия иногда требуются позднее, но наблюдение у врача и частый контроль за артериальным давлением при изменениях по исследуемым маркерам необходимы.

Наличие артериальной гипертензии у близких родственников является достоверным фактором риска развития артериальной гипертензии. Особенно высокий риск имеется у родственников первой степени родства (например, отца и сына). По мере уменьшения степени родства снижается и степень генетического риска.

Чем меньше возраст пациента, в котором у него возникла артериальная гипертензия, тем выше риск заболевания у членов его семьи. Наследственная предрасположенность особенно ярко проявляется в пубертатном, молодом и зрелом возрасте.

У лиц старше 70 лет генетический риск развития заболевания значительно уменьшается и практически приближается к общепопуляционному.

Наследственная предрасположенность к развитию заболевания реализуется под воздействием средовых факторов, но признание роли внешних факторов в повышении заболеваемости артериальной гипертонией не уменьшает важной роли генетических факторов риска.

Что означают результаты?

Ген Генетический маркер Возможные генотипы Клинически значимый генотип
ADD1G1378TGGGTTTПовышенная чувствительность кровяного давления к изменению натриевого баланса. Риск солезависимой гипертонии. Высокая чувствительность к лечению гидрохлортиазидом.
AGTC521TCCCTTTНарушение работы ренин-ангиотензиновой системы. Возрастание уровня ангиотензиногена. Повышенный риск развития артериальной гипертензии.
T704CTTTCCC
AGTR1A1166CAAACCCНарушение работы ренин-ангиотензиновой системы. Усиление эффектов ангиотензина 2. Повышенный риск развития гипертензии вследствие повышения объема крови в сердечно-сосудистой системе.
AGTR2G1675AGGGAAAНарушение работы ренин-ангиотензиновой системы. Усиление эффектов ангиотензина 2. Повышенный риск развития артериальной гипертензии.
CYP11B2C(-344)TCCCTTTПовышенный риск возрастания содержания альдостерона в плазме, приводящий к гипертонии.
GNB3С825ТCCCTTTНарушение передачи сигналов внутрь клеток, клеточного роста. Нарушение времени дифференцировки лимфобластов и фибробластов. Повышенный риск развития гипертонии.
NOS3T(-786)CTTTCCCНарушение сосудистой регуляции артериального давления, ассоциированное со сниженным содержанием оксида азота в крови, что может приводить к вазоспастической стенокардии и инфаркту миокарда.
G894TGGGTTT

По результатам комплексного исследования 9 значимых генетических маркеров выдается заключение врача-генетика, которое позволяет спрогнозировать развитие гипертонии, выбрать направление оптимальной профилактики, а при уже имеющихся нарушениях артериального давления детально разобраться в их причинах.

Другие отзывы

Николаенко П.В.  |  14 Февраля, 2019

Хочу выразить огромную благодарность медицинскому центру “ВИРА-Центр “за его работу. Огромное спасибо Светлане Александровне Рековой, Марие Николаевне Птицыной, медицинской сестре Елене Минулловне Султановой  за профессионализм и чуткое отношение к пациентам. Работа центра заслуживает наивысшей оценки.

Вопрос: Малинина Светлана Николаевна  |  06 Марта, 2020

Здравствуйте! Какие исследования проводятся у вас для диагностики токсокароза?

В ВИРЕ для диагностики токсокароза проводятся микроскопические (кал на яйца глистов) и иммунологические (иммуноглобулины к токсокарам) исследования.

Вопрос: михаил  |  06 Марта, 2020

здраствуйте
в анализе пцр показывает-днк эпштеин-барра

Источник: http://vira-center.ru/services/laboratory-diagnosis/6-58/

Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития артериальной гипертензии

Ген гипертонии

Одной из наиболее социально значимых патологий, ассоциированных с мутациями ядерного генома человека, является гипертония.

Идентификация генов, ассоциированных с данным заболеванием, обеспечит механизм классификации гипертонических фенотипов, позволит создать диагностические маркеры для отдельных пациентов и семей, которые подвергаются наибольшему риску таких осложнений, как атеросклероз, инсульт, ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда. Это будет способствовать созданию новых фармакогенетических препаратов для лечения и предотвращения развития АГ и сопутствующих заболеваний.

Артериальная гипертензия (АГ) – это совокупность состояний, которым сопутствует длительное повышение гидростатического давления в артериях большого круга кровообращения.

Артериальная гипертензия является самым распространенным заболеванием среди взрослого населения развитых стран мира.

В России повышенный уровень артериального давления встречается у 39,2 % мужчин и 41,1 %, женщин, а у 12–15 % людей развивается стойкая артериальная гипертензия.

Различают первичную (эссенциальную) гипертензию, или гипертоническую болезнь (ГБ), и вторичную (симптоматическую). При этом среди всех артериальных гипертензий на долю гипертонической болезни приходится до 90–95 %.

Эссенциальная гипертензия – мультифакторное заболевание, в основе которого лежит генетический полигенный структурный дефект, обусловливающий высокую активность прессорных механизмов длительного действия.

Выделяют три основных этиологических фактора риска развития эссенциальной АГ:

  1. адаптационный;
  2. внешний средовой;
  3. семейная полигенная предрасположенность (около 30 % генетических факторов ассоциированы с функционированием ренин-ангиотензиновой системы).

Гипертензия лежит в основе таких тяжелых заболеваний, как инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения (в России ежегодно регистрируется до 400 000 случаев инсульта), а также может вызывать стойкие поражения различных органов-мишеней, приводя к хроническим заболеваниям почек, глаз, сердца и головного мозга.

Продолжительность жизни пациентов среднего возраста, страдающих артериальной гипертензией, не превышает 20–30 лет, а при высоком риске – 10 лет, поэтому для улучшения качества и продолжительности жизни необходимы ранняя диагностика и своевременно начатое лечение.

При этом наибольшую актуальность приобретает выявление генетических полиморфизмов в генах ключевых факторов регуляции сердечно-сосудистой системы, в первую очередь ассоциированных с функционированием ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Ангиотензиноген – важнейший компонент ренин-ангиотензиновой системы, предшественник ангиотензина II – основного эффекторного пептида. Ангиотензинпревращающий фермент (АСЕ) гидролизует ангиотензин I, превращая его в ангиотензин II. Полиморфизмы ангиотензиногена и АСЕ играют ключевую роль в формировании артериальной гипертензии.

Установлены также другие полиморфные аллели генов, отвечающие за внутриклеточный транспорт ионов, регуляцию синтеза альдостерона и тонус гладкой мускулатуры.

Показания к назначению для профиля «Генетика Гипертония»:

  1. гипертоническая болезнь,
  2. диабетическая нефропатия, 
  3. ишемический инсульт,
  4. ишемическая болезнь сердца (ИБС);
  5. инфаркт миокарда;
  6. преэклампсия
  7. нарушения плацентарной функции;
  8. нарушения микроциркуляции и сосудистого тонуса;
  9. подбор лекарственных препаратов при гипертонии;
  10. курение.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА.

 Мутация ангиотензиногена: AGT Thr174Met; AGT Met235Thr

            Ангиотензиноген является предшественником вазоактивных гормонов ангиотензина I и II. Генетические вариации гена ангиотензиногена (AGT) могут существенно влиять на концентрацию белка в плазме, а соответственно и на уровень других компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Наиболее значимые с клинической точки зрения варианты гена AGT обусловлены точечными нуклеотидными полиморфизмами, приводящими к аминокислотным заменам в 174 и 235 кодонах гена -T174M (rs4762) и M235T (rs699) соответственно. Они детерминируют повышенный уровень экспрессии ангиотензиногена, что расценивается как фактор, риска развития артериальной гипертонии.

Частота встречаемости неблагоприятных вариантов 174M и 235T в европеоидных популяциях составляет 10-15 % и 15-20 % соответственно.

Показания к назначению: гипертоническая болезнь, гипертония беременных, преэклампсия, гормонозаместительная терапия, кардиоваскулярные заболевания, в том числе ИБС, инфаркт миокарда.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Мутация рецептора 1-го и 2-го типов ангиотензиногена-2: AGTR1 A1166C; AGTR2 G1675A

            Ген AGTR1 кодирует один из четырех основных рецепторов ангиотензина II, расположенных вэндотелии сосудов и опосредующих все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II.Основная биологическая роль этого гена, как и других компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, заключается в регуляции кровяного давления.

Наибольшее клиническоезначение имеет полиморфизм, локализованный в 3’-нетранслирующем регионе гена, приводящий к замене в 1166 позиции A>С (rs5186). Распространенность минорного варианта С упредставителей европеоидных популяций составляет 30 %-40%. В крупном исследовании, проведенном  в Англии (2579  здоровых английских  мужчин (56.1+/-3.

5 лет), период наблюдения составлял 10,1 лет) было показано, что присутствие в генотипе аллеля С (AGTR1 1166СС генотип) было достоверно связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (развитие инфаркта миокарда, ангиопластика/стентирование) вне зависимости от уровня АД, однако более информативным анализ указанного варианта будет при одновременном исследовании других генов ренин-ангиотензин-альдостеронового каскада.

Показания к назначению: гипертония, диабетическая нефропатия, кардиоваскулярные заболевания, в том числе ИБС, инфаркт миокарда.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм цитохрома 11b2 CYP11B2 (C-344T)

Этот ген кодирует фермент суперсемейства цитохрома Р450. Цитохром Р450  – белки, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтез холестерина, стероидов и других липидов. Цитохром 11b2локализуется на внутренней мембране митохондрий и участвует в синтезе альдостерона и 18-оксокортизола.

Альдостерон синтезируется из холестерина в надпочечной железе в ответ на увеличение уровня ангиотензина II или уровня калия в плазме крови и уменьшает почечное выделение ионов натрия, стимулирует выделение ионов калия.

Полиморфизм C-344T в CYP11B2 был ассоциирован с возрастающими уровнями альдостерона и, в свою очередь, задержкой натрия и воды в организме.

Показания к назначению: гипертония, кардиоваскулярные заболевания, в том числе инфаркт миокарда.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гуанин связывающего протеина GNB3 (С825Т)

             GNB3 – это гетеротримерный гуанин нуклеотид-связывающих белков (G белков), который интегрирует сигналы между рецепторами и эффекторными белками, состоит из альфа-, бета-, гамма-субъединиц. Полипептид бета-3 G-белка – это бета-глобула гетеротримерного G-белка, который передает сигнал от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам.

Настоящий полиморфизм связан с тем, что сигналы перестают поступать в ядро и нарушается гуморальная регуляция роста и метаболизма жировой ткани, повышается агрегационная активность тромбоцитов и развивается вазоконстрикция.

 СС-генотип – норма, СТ – появление в гене одного патологического аллеля (Т-аллель) приводит к повышению риска ожирения, особенно у женщин менопаузального возраста. ТТ- риск развития ожирения в период беременности и менопаузы очень высок.

Это следует учесть и использовать при назначении рекомендаций по распорядку дня и по диете: больше физических нагрузок (плавание очень подходит женщинам данных возрастных периодов) и низкокалорийная сбалансированная диета (желательно применение контрастной диеты).

 Показания к назначению: гипертоническая болезнь, ожирение

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм альфа-аддуцина ADD1 (G1378T)

Альфа-аддуцин стимулирует сборка спектрин-актиновых сетей в цитоскелете клеточной мембраны. Белок был найден в большинстве тканей, в частности белок регулирует внутриклеточную передачу сигнала в клетках почечных канальцев.

Замещение триптофана на глицин в аминокислоте номер 460 (полиморфизм Gly460Trp) альфа-субъединицы белка цитоскелета аддуцина увеличивает почечную реабсорбцию натрия и может быть вовлечено в патофизиологию гипертонической болезни, поэтому, полиморфизм G460W ассоциирован с солезависимой гипертонией.

Показания к назначению: гипертоническая болезнь

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм эндотелиальной синтазы окиси азота 3: NOS3 (C-786T); NOS3 (G894C)

Синтаза окиси азота участвует в синтезе из L-аргинина молекул оксида азота. Оксид азота, производимый эндотелиальной синтазой, расслабляет гладкие мышцы сосудов и их дилатацию, предотвращает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию, а также участвует в различных процессах в нервной, репродуктивной и иммунной системах.

Активное участие NO в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления позволяет рассматривать функционально-значимые полиморфизмы гена eNOS как возможные маркеры риска развития гипертонической болезни и других патологий сердечно-сосудистой системы.

Мутации гена встречается в европеоидных популяциях с частотой до 30-40 % и является маркером кардиоваскулярных осложнений. У носителей полиморфизма был зарегистрирован более низкий уровень NOS, что приводит к уменьшенной концентрации окиси азота в кровяном русле и уменьшенной вазодилатации.

Курение усугубляет отрицательный эффект мутации на вазодилатацию. Полиморфизм способствует развитию гестоза, преэклампсии, гипоксии плода, задержки внутриутробного развития плода.

Также данный полиморфизм определяет развитие метаболического синдрома, который отрицательно влияет на гормональный фон женщины, что тоже может неблагоприятно отразиться на течении беременности.Полиморфизм NOS3 (894CС; Asp298) является маркером тяжелой формы гестоза.

Показания к назначению: гипертония, кардиоваскулярные заболевания, в том числе  инфаркт миокарда.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Источник: http://niigene.chitgma.ru/ptsr-diagnostika-predraspolozhennosti-k-zabolevaniyam-cheloveka/207-genetika-multifaktorialnykh-zabolevanij-zabolevanij-s-nasledstvennoj-predraspolozhennostyu/587-geneticheskij-polimorfizm-assotsiirovannyj-s-riskom-razvitiya-arterialnoj-gipertenzii

Генетические аспекты гипертонии – Geno-Code.com

Ген гипертонии

Т.СЕРГЕЕВА, Ж.КОБАЛАВА, доктор медицинских наук, профессор. В.МОИСЕЕВ, член-корреспондент РАМН, профессор  Д.ЧИСТЯКОВ,кандидат биологичеа наук.

Российский университет дружбы народов. Государственный научный центр ГосНИИгенетика'

Артериальная гипертония (АО – одно из наиболее распространенных заболеваний (в разных популяциях ее частота составляет 25-30%). Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что уровень АД подвержен влиянию как генетических факторов, так и факторов окружающей среды.

Считается, что в 30% случаев колебания АД генетически детерминированы, а приблизительно на 50% обусловлены факторами окружающей среды. О важной роли генетического компонента свидетельствуют результаты семейного и близнецового анализов.

Так, степень конкордантности в группах больных АГ выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных, а также выше у сибсов, чем у сводных братьев и сестер. В становлении гипертонии может участвовать целый ряд генов.

О полигенности этого заболевания свидетельствует тот факт, что наследование большинства случаев АГ не подчиняется классическим менделевским законам.

Предполагают, что за развитие АГ ответственны гены: ренин-ангиотензиновой системы (РАС) – гены ренина, АПФ, ангиотензиногена, рецептора к анги- отензину II; аполипопротеинов; аддуцина; эндоте- лиальной NO-синтазы.

Один из наиболее перспективных подходов к оценке генетической предрасположенности к АГ – изучение ее ассоциации с перечисленными генами, а наилучший путь к выявлению генов – возможных кандидатов на заметную роль в развитии АГ – исследование генов, определяющих функционирование систем, влияющих на развитие сердечнососудистых осложнений. Так, генами-кандидатами являются гены РАС. РАС участвует как в регуляции АД так и в патогенезе некоторых разновидностей экспериментальной и эссенциальной гипертонии. Функционирование системы РАС определяется 4 основными белками: ренином, ангиотензиногеном, АПФ и сосудистым рецептором к ангиотензину II. За последние 10 лет был достигнут большой успех в области клонирования генов этих белков и идентифицирования информативных генетических маркеров.

Фермент ренин катализирует реакцию превращения неактивного белка ангиотензиногена, сек- ретируемого печенью, в ангиотензин I. Образование ренина является первым звеном в цепи реакций, ведущих к образованию ангиотензина II. Многочисленные исследования обосновывают роль ренина в развитии некоторых форм гипертонии. Около 30% больных эссенциальной гипертонией имеют более высокий уровень ренина, чем нормотоники. Однако для определенного вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ необходимы дальнейшие исследования сцепления генов.

АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирует брадикинин.

Уровень АПФ в плазме детерминирован генетически на 50% и связан с полиморфизмом гена АПФ типа l/D (insertion/deletion – наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм – наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо гена; аллели – сохранившиеся в популяции варианты одного гена, возникшие в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга последовательностью пар нуклеотидов). Данный полиморфный участок расположен в 16-м интроне гена АПФ и содержит 2 алле- ля в зависимости от наличия (аллель I) или отсутствия (аллель D) вставки из 287 пар оснований. V пациентов, гомозиготных по D-аллелю, уровень АПФ почти в 2 раза превышает уровень АПФ у пациентов, гомозиготных по аллелю I. Данные о связи АГ с полиморфизмом гена I/D АПФ весьма противоречивы, что, по-видимому, свидетельствует об отсутствии ведущей роли гена АПФ в детерминировании уровня АД у европейцев. Полиморфизм данного гена (аллель D) скорее сочетается с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Так, в московской популяции выявлено достоверное увеличение содержания гомозиготного генотипа DD у больных АГ с гипертрофией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.

Уровень ангиотензиногена в плазме влияет на продукцию ангиотензина I. В эпидемиологических исследованиях отмечена корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме и уровнем АД. С гипертонией связывают 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена – Т174М и М235Т. обусловленных заменой треонина СО на метионин (М) в 174-м и 235-м положениях аминокислотной последовательности. У пациентов с АГ по сравнению с нормотониками увеличена доля генотипа Т235Т. По. всей видимости, молекулярные варианты ангиотензиногена М235Т вносят важный вклад в наследственную предрасположенность к эссенци- альной гипертонии.

Ген рецептора к ангиотензину II типа 1 (АТ1) в своем 3-м нетранслируемом участке содержит полиморфный участок А1166С (замена аденина на цитозин в 1166-м положении нуклеотидной последовательности). Значительное увеличение встречаемости аллеля С у лиц с гипертонией позволило предположить, что этот вариант рецептора АТ1 вносит свой вклад в регуляцию АД.

В качестве вероятных маркеров АГ, кроме генов РАС, рассматриваются гены аполипопротеина Е и α-аддуцина (аддуцин – белок, входящий в состав клеточной мембраны и участвующий в транспорте ионов Na в клетках почечных канальцев).

Аполипо- протеин Е – один из основных липопротеинов (АП) плазмы, участвующих в транспорте и метаболизме ЛП. Синтез его контролируется 3 аллелями (е2. еЗ, е4). Аллель е4 связан с повышенным уровнем общего холестерина и ЛП низкой плотности.

Имеются данные о связи полиморфизма гена α-аддуцина с развитием эссенциальной гипертонии.

Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играет окись азота (NO) – эндотелиальный фактор релаксации – и NO-синтаза – фермент, осуществляющий ее синтез. Окись азота приводит к релаксации гладкой мускулатуры сосудов.

В японской популяции у больных эссенциальной гипертонией обнаружено существенное повышение частоты одного из полиморфных вариантов гена эндотели- альной NO-синтазы.

Ряд форм АГ развивается в результате мутаций одного гена, в связи с чем эти случаи определяются как моногенные разновидности гипертонии, а их наследование подчиняется менделевским законам.

Моногенные формы гипертонии: синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм); синдром GRA (glucocorticoid-remediable aldosteronism – альдосте- ронизм, излечиваемый глюкокортикоидами); синдром Гордона (псевдогипоальдостеронизм II типа); синдром кажущегося избытка минералокортикоидов.

Синдром Лиддла – аутосомно-доминантная форма гипертонии, при которой понижается уровень альдостерона в плазме крови на фоне пониженной активности ренина; гипертония при этом варианте обусловлена повышенной реабсорбцией натрия и воды в дистальных канальцах нефрона. Мутация в коротком плече 16-й хромосомы приводит к нарушению структуры белка, входящего в состав натриевого канала.

Синдром GRA (альдостеронизм. излечиваемый глюкокортикоидами) – аутосомно-доминантное заболевание, при котором происходит мутация генов ферментов, участвующих в синтезе стероидов – альдостеронсинтазы и 11β-гидроксилазы.

При данной форме гипертонии в крови повышен уровень альдостерона, 18-оксикортизола и 18-гидрокси-кортизола (последние 2 стероида являются метаболическими маркерами заболевания), активность ренина подавлена.

Молекулярная основа синдрома Гордона и синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов в настоящее время находится в стадии изучения. Синдром Гордона впервые описан в Израиле у представителей одной семьи, в которой гипертония наследовалась по мужской линии.

Уровень альдостерона у больных находился в пределах нормы при сниженном уровне ренина. По всей видимости, причиной развития синдрома могут быть нарушения секреторной функции почек в отношении ионов калия.

Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов характеризуется гипертонией, гипокалие- мией, подавлением РАС.

Возникает при врожденном дефиците Иргидроксистероиддегидрогеназы – фермента, ответственного за превращение гормонально-активного кортизола в неактивный кортизон.

При дефиците данного фермента кортизол проявляет свойства минералокортикоидов, связываясь с альдостероновыми рецепторами.

Таким образом, генетический компонент, несомненно, играет значительную роль в развитии АГ.

Идентификация генетического маркера, позволяющего прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, имеет большое значение для выделения групп риска и осуществления профилактики и лечения этих заболеваний.

Изучение ассоциации полиморфизма генов с различными осложнениями АГ даст возможность оценить их относительный (популяционный) и абсолютный (индивидуальный) риск, а также прогнозировать их развитие и прогрессирование задолго до клинических проявлений.

К списку публикаций за 2000 год

Источник: http://www.geno-code.com/%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%B5%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5-%D0%B0%D1%81%D0%BF%D0%B5%D0%BA%D1%82%D1%8B-%D0%B3%D0%B8%D0%BF%D0%B5%D1%80%D1%82%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D0%B8.html

Гены предрасположенности к артериальной гипертензии

Ген гипертонии

6.5.2.3.1. Ренин

Ген ренина (REN) локализован на длинном плече 1-й хромосомы в локусе 1q32, содержит 9 экзонов и имеет размер 12 т. п. о. РНК-транс- крипт гена имеет размер около 1,5 т. п. о.

, его белковый продукт (REN) состоит из 406 аминокислот и вырабатывается, главным образом, клет­ками почек.

Ренин катализирует превращение ангиотензиногена в ангио­тензин, то есть активирует ренин-ангиотензиновый каскад, участвуя, таким образом, в регуляции кровяного давления [450, 499, 556].

В гене REN имеется несколько сайтов полиморфизма: HindIII, Bgl1I, Dah1, MboI, Hinfl. Однако только для двух из них (Bgl1I, MboI) показана ассоциация с АГ [260, 435, 582, 781].

В арабской популяции [246] при анализе полиморфизма MboI (замена G>A) было показано, что частота генотипа A/A значимо выше в группе больных, имеющих повышенное артериальное давление, чем в группе здорового контроля (34,7 и 14,0 % соответственно). В наших исследованиях установлено, что данный полиморфизм оказывает влияние на развитие стабильной формы АГ у детей.

У таких больных частота генотипа A/A по гену REN составляет 14,0 % по сравнению с 3,4 % у больных с транзиторной АГ (р = 0,047, х2 = 6,10 и p = 0,003, х2 = 8,57 соответственно) [83].

6.5.2.3.2. Ангиотензиноген

Ген ангиотензиногена (AGT) локализован на длинном плече 1-й хро­мосомы (1q42-q43), содержит 5 экзонов и состоит из 12 т. п. о. Белковый продукт гена имеет размеры 53 кДа и включает в себя 452 аминокисло­ты.

Ген AGT экспрессируется преимущественно в печени под контролем эстрогенов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов и ангиотензина II. Кроме того, ангиотензиноген синтезируется в мозге, больших артериях, в почках и в жировой ткани.

Ангиотензиноген является субстратом для ренина, который превращает его в ангиотензин I [407].

Существует более тридцати полиморфных вариантов гена AGT, из которых наиболее изученными являются M235T и T174M [231]. В слу­чае М235Т-полиморфизма (замена треонина на метионин) показана связь Г-аллеля и генотипа T/T с повышенным артериальным давлением [269, 270, 641, 684, 711].

Важно отметить, что больные с генотипом T/T по гену AGT по сравнению с носителями М-аллеля имеют статистически значимо более высокие показатели диастолического АД (76,19 мм рт. ст. про­тив 71,47 мм рт. ст., р = 0,002) [83]. Известно, что у носителей Т-алле- ля уровень ангиотензина I в крови повышен на 15-20 % в сравнении с нормой [461, 684].

Считается, что данный полиморфизм преимущест­венно влияет на диастолическое, но не на систолическое давление. Во многих, хотя и не во всех, исследованиях показана ассоциация геноти­па T/T с артериальной гипертензией [684].

Имеются наблюдения, что полиморфизм M235T ассоциирован не только с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и с определенным видом физической работоспособ­ности и даже с долгожительством [11, 461].

6.5.2.3.3. Ангиотензинпревращающий фермент

Ген ангиотензинпревращающего фермента (ACE) локализован на длинном плече 17-й хромосомы в локусе 17q23, содержит 26 экзо­нов, его размер составляет 45 т. п. о. Мажорный РНК-транскрипт гена ACE имеет размер около 5 т. п. о, а его белковый продукт состоит из 1306 а. к.

и имеет размер 150 кДа [256]. Ангиотензинпревращающий фермент кодирует два изозима: соматический ACE, который экспресси­руется во многих тканях, включая эндотелий, эпителий почек и других органов, и тестикулярный — только в семенниках.

АСЕ превращает ангиотензин I в ангиотензин II, а также инактивирует брадикинин.

В настоящий момент известно более двадцати полиморфных вари­антов гена АСЕ, однако функционально наиболее значимым считается инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм в 16-м интроне, обуслов­ленный наличием или отсутствием Alu-повтора.

Показано, что уровень АСЕ в сыворотке у здоровых людей, гомозиготных по D-аллелю (30 % людей имеют генотип D/D), в 2 раза выше, чем у гомозигот по I-аллелю (23 % людей) и имеет среднее значение у гетерозигот (47 %). Следова­тельно, инсерция Alu-повтора приводит к пониженной экспрессии гена АСЕ. Однако I/D полиморфизм не является функциональным.

Показано его тесное сцепление с полиморфизмом 2350G>A в 17-м экзоне, который и влияет на уровень белка АСЕ в плазме крови [305]. Изучению I/D поли­морфизма гена АСЕ у больных АГ посвящены многочисленные исследо­вания [76, 165, 268, 270, 672, 681, 685, 814].

В большинстве из них досто­верных различий в частотах аллелей и генотипов этого полиморфизма у больных АГ по сравнению с таковыми в контроле не обнаружено [672, 685, 814]. Однако в ряде работ было показано, что у мужчин с геноти­пом D/D уровень АД выше, чем у гомозигот I/I. У женщин ассоциации

ІЮ полиморфизма с уровнем АД не выявлено [416, 789]. Интересно, что лица с генотипом D/D преобладают среди спортсменов, занимающихся силовыми видами спорта [454, 498, 740].

6.5.2.3.4. Рецептор 1 ангиотензина II

Ген рецептора 1 к ангиотензину II (AGTR1) локализован на длин­ном плече 3-й хромосомы в локусе 3q21-q25, содержит 5 экзонов, его размер составляет 55 т. п. о. Первые четыре экзона кодируют 5’- нетранслируемую последовательность. Кодирующая последователь­ность в 2 т. п. о. ограничена 5-м экзоном. Размер белкового продукта гена AGTR1 составляет 41 кДа.

Его первичная структура представлена 359 а. к. [329]. Существует два подтипа рецепторов, имеющих 98%-ю гомологию по аминокислотному составу: АТ1а и АТ1Ь. АТ1а синтези­руется во всех тканях, а АТ1Ь — только в плаценте, легких и печени [307].

Основная функция обоих подтипов рецептора — связывание ангиотензина II и передача сигналов вазоконстрикции и пролифера­ции гладкомышечным клеткам [330].

Существует около двадцати полиморфных вариантов гена AGTR1 [329]. Наиболее изученный полиморфизм представляет собой замену аденина на цитозин в позиции 1166 (1166А>С) [161, 226, 266, 660]. Показано, что С-аллель и генотип С/С ассоциированы с повышенным уровнем АД [265].

Однако в последующем было установлено, что дан­ный полиморфизм не является функционально значимым. Как оказа­лось, он тесно сцеплен с 810T>A вариантом в промоторной области гена AGTR1, влияющим на присоединение транскрипционных факто­ров [329].

Во многих исследованиях показана ассоциация генотипа С гена AGTR1 с предрасположенностью к АГ [396, 454, 660, 681]. Однако не все работы подтверждают такую зависимость [241].

6.5.2.3.5. Рецептор 2 ангиотензина II

Ген рецептора 2 к ангиотензину II (AGTR2) локализован на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq22-q23, содержит 3 экзона размером в 3,8 т. п. о. мРНК AGTR2 кодирует только третий экзон AGTR2, транскрипт которого имеет 1 т. п. о.

Белковый продукт гена AGTR2 размером 41 кДа состоит из 363 а. к. [267, 287]. Ген AGTR2 экспрессируется, главным обра­зом, в сердце, под контролем эстрогенов.

Подобно AGTR1, AGTR2 также участвует в ангиотензин II опосредованных реакциях, но, являясь его анта­гонистом, контролирует преимущественно вазодилататорные функции.

Описано пять полиморфных вариантов гена ЛЄТЯ2 [267, 287, 454]. Наиболее изученным является полиморфизм 3123С>А, сцепленный с вариантом +1675G>A в интроне 1, влияющим на начало транскрипции. Показана ассоциация 3123А варианта с АГ у взрослых женщин [454] и у мальчиков, больных гипертонией [83].

6.5.2.З.6. Рецептор 2 к брадикинину

Ген рецептора 2 к брадикинину (ВКЯ2) расположен на длинном плече 14-й хромосомы в локусе 14q32.1-q32.2, содержит 3 экзона дли­ной 39,5 т. п. о. Размер его РНК-транскрипта — около1,2 т. п. о.

, белко­вый продукт состоит из 391 аминокислоты и имеет молекулярный вес 55 кДа.

Ген ВКЯ2 экспрессируется в различных органах и тканях, в том числе и в эндотелии, участвует в вазорелаксации сосудов, стимулируя выработку эндотелиальной NO-синтазы [355, 788].

На сегодня известно два полиморфных варианта в гене ВКЯ2: заме­на в -58 позиции тимина на цитозин (-58Т>С) и инсерция/делеция 9 нук­леотидов в 1-м экзоне (ІЮ полиморфизм). Показано, что у носителей как Т-, так и Д-аллелей экспрессия гена выше, чем у носителей С- или /-ал­лелей.

Активная экспрессия гена ВКЯ2 ведет к появлению большего чис­ла рецепторов на клетку и ассоциируется с выраженной вазодилатацией. Имеются наблюдения, что аллели С и / ассоциированы с АГ, а также с повышенной выносливостью у спортсменов [296, 788].

Ассоциация с АГ подтверждена и в наших исследованиях на детях с АГ [83]. При сравне­нии частот аллелей гена ВКЯ2 (-58Т>С) у мальчиков с АГ и мальчиков контрольной группы были выявлены статистически значимые различия (р = 0,03, х2 = 4,74).

Частоты аллелей С и Т составили 41,7 и 58,3 % — в контроле, 52,7 и 47,3 % — для больных АГ соответственно.

Источник: https://medic.news/genetika_877/genyi-predraspolojennosti-arterialnoy-53672.html

Генетический риск развития гипертонии

Ген гипертонии

Генетический риск развития гипертонии

Общая информация об исследовании

Гипертония (повышенное давление) – часто встречающееся заболевание, на которое многие до пожилого возраста не обращают внимания. Однако уже в среднем возрасте оно может привести к значительным нарушениям здоровья из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему.

Неконтролируемое высокое кровяное давление увеличивает риск серьезных проблем со здоровьем, в том числе инфарктов и инсультов. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетики, так и от факторов внешней среды.

Именно на фоне генетической предрасположенности к гипертонии внешние факторы оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.

Среди множества патогенетических механизмов, которые могут привести к артериальной гипертонии, ведущми являются те, которые опосредуют свое влияние через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Она может воздействовать на сердечно-сосудистую систему не только путем вазоконстрикции и задержки воды и натрия, но и вследствие трофических эффектов и влияния на функцию эндотелия.

Ренин действует на ангиотензиноген (кодируется геном AGT) и превращает его в ангиотензин-1.

Далее ангиотензин-1 подвергается воздействию ангиотензин-превращающего фермента и образуется биологически активный ангиотензин-2который оказывает эффекты, направленные на повышение или поддержание артериального давления.

Этот белок действует через ангиотензиновые рецепторы клеток. Существует два вида рецепторов: ангиотензиновый рецептор 1 (кодируется геном AGTR1) и ангиотензиновый рецептор-2 (кодируется геном AGTR2). Связываясь с ними, ангиотензин-2 реализует свои многочисленные функции.

Таким образом, ангиотензин-2 играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, воздействуя на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая их спазм, увеличивая периферическое сопротивление, кроме того, он вызывает гипертрофию левого желудочка при гипертонии.

На сегодняшний день установлены прогностически неблагоприятные аллели генов ренин-ангиотензиновой системы. Изменения гена ангиотензиногена (AGT C521T и AGT T704C) повышают содержание ангиотензиногена в крови, что, в свою очередь, может приводить к повышению уровня ангиотензина.

С изменением гена AGT связано развитие гипертонической болезни с ранним началом, а для беременных женщин она опасна гипертонией и преэклампсией. На фоне гормональной заместительной терапии нарушение в гене повышает риск гипертонии и инфаркта миокарда.

При изменениях в генах ангиотензиновых рецепторов (AGTR1 (А1166С) и AGTR2 (G1675A) отмечается их повышенная чувствительность к ангиотензину-2, что проявляется его основными кардиоваскулярными эффектами и реализуется в патогенезе артериальной гипертонии и ее осложнений. При чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы очевидна польза от ее блокирования на разных уровнях. На этом основано использования препаратов, способных ингибировать активность данной системы.

Работа ренин-ангиотензиновой системы тесно связана с электролитами. Они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов.

Ангиотензин-2 является основным регулятором синтеза альдостерона, который приводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах.

Генетический маркер CYP11B2 (C(-344)T) (ген альдостерон-синтазы) связан с повышением продукции альдостерона, артериальной гипертонией, инфарктом миокарда.

Определенное значение в развитии артериальной гипертонии также имеют генетические факторы, отвечающие за внутриклеточный транспорт ионов: ген ADD1 (G1378T) кодирует белок альфа-аддуцин, который участвует в транспорте ионов натрия в клетках почечных канальцев.

G-белок, кодированный геном GNB3, опосредует передачу внутрь клеток сигналов, контролирующих тонус сосудов и пролиферацию многих типов клеток. Изменение активности G-белка ассоциировано с сужением сосудов и гипертонией, гипертрофией левого желудочка. Многими работами подтверждена связь генетического маркера GNB3 C825T с развитием инсулинорезистентности и ожирения.

В комплексный анализ также включено исследование гена NOS3 (эндотелиальная синтаза азота). NO-синтаза 3-го типа – вещество, уровень которого влияет на расширение сосудов и тромбообразование. Посредством молекулярно-генетического исследования данного фермента можно своевременно диагностировать гипертоническую болезнь любого типа в любом возрасте

Таким образом, генетический анализ, оценивающий риск развития гипертонии, включает в себя исследование 9 генетических маркеров, которые позволяют выявить нарушение регуляции кровяного давления, активности работы сердечной мышцы и ее кровоснабжения, синтеза альдостерона, баланса электролитов, дифференцировки лимфоцитов и фибробластов, тонуса стенок сосудов.

Генетическая предрасположенность к гипертонии может не проявляться, поэтому лечебные мероприятия иногда требуются позднее, но наблюдение у врача и частый контроль за артериальным давлением при изменениях по исследуемым маркерам необходимы.

Наличие артериальной гипертензии у близких родственников является достоверным фактором риска развития артериальной гипертензии. Особенно высокий риск имеется у родственников первой степени родства (например, отца и сына).

По мере уменьшения степени родства снижается и степень генетического риска. Чем меньше возраст пациента, в котором у него возникла артериальная гипертензия, тем выше риск заболевания у членов его семьи.

Наследственная предрасположенность особенно ярко проявляется в пубертатном, молодом и зрелом возрасте.

У лиц старше 70 лет генетический риск развития заболевания значительно уменьшается и практически приближается к общепопуляционному.

Наследственная предрасположенность к развитию заболевания реализуется под воздействием средовых факторов, но признание роли внешних факторов в повышении заболеваемости артериальной гипертонией не уменьшает важной роли генетических факторов риска.

Профилактическое генетическое обследование при отсутствии классических факторов риска будет полезным для всех, так как генетические факторы, приводящие к повышенному артериальному давлению, достаточно распространены.

Факторы риска развития гипертонии:

  • наследственная отягощенность по артериальной гипертензии и другим сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарному диабету;
  • возраст (с возрастом в стенках сосудов отмечается увеличение количества коллагеновых волокон, в результате стенка артерий утолщается, они теряют свою эластичность, их просвет уменьшается);
  • курение;
  • избыточное потребление поваренной соли;
  • недостаточное потребление калия (калий помогает сбалансировать содержания натрия в клетках, дефицит калия приводит к избытку натрия, что отрицательно сказывается на артериальном давлении);
  • чрезмерное употребление алкоголя;
  • ожирение;
  • низкая физическая активность;
  • храп и остановка дыхания во время сна;
  • психоэмоциональный стресс;
  • дислипидемия (общий холестерин крови > 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) / холестерин ЛПНП > 4,0 ммоль/л (155 мг/дл) / холестерин ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и 1,7 ммоль/л);
  • нарушение толерантности к глюкозе;
  • приём оральных гормональных контрацептивов и заместительная гормональная терапия.

Когда назначается исследование?

  • При досимптоматическом определении риска артериальной гипертензии и её осложнений.
  • Если 1-2 ближайших родственника пациента страдали артериальной гипертензией / сахарным диабетом / сердечно-сосудистой патологией (в особенности при ранней (до 50 лет) болезни сердца).
  • При ишемической болезни сердца.
  • При остром инфаркте миокарда.
  • При инсульте.
  • При сахарном диабете.
  • При определении риска при гормональной заместительной терапии.
  • При наличии факторов риска (курение, избыточный вес).
  • При осложнениях беременности, связанных с гипертензивными состояниями; при определении риска гестоза во время беременности.

Источник: https://helix.ru/kb/item/850

ПроДавление
Добавить комментарий